Ezetymib to lek obniżający cholesterol, który działa w zupełnie inny sposób niż statyny: nie hamuje produkcji cholesterolu w wątrobie, tylko ogranicza jego wchłanianie z jelita. Stosuje się go samodzielnie lub częściej razem ze statyną, a w Polsce dostępny jest m.in. jako Ezetrol i w wielu tabletkach złożonych. W kulturystyce pojawia się w kontekście zaburzeń lipidowych wywołanych sterydami anabolicznymi.

Opisujemy, jak działa ezetymib, co pokazują badania, jakie ma skutki uboczne i czego realnie może dokonać u osoby stosującej sterydy.

Co to jest ezetymib i jak działa?

Cholesterol we krwi pochodzi z dwóch źródeł: około dwie trzecie wytwarza sam organizm, głównie wątroba, a resztę wchłaniamy z jelita. Do jelita trafia nie tylko cholesterol z pożywienia, ale też ten wydzielany z żółcią, który organizm w dużej części odzyskuje. Statyny hamują produkcję cholesterolu w wątrobie, a ezetymib działa na drugi z tych szlaków.

Ezetymib blokuje białko NPC1L1 w ścianie jelita cienkiego, które odpowiada za transport cholesterolu do komórek nabłonka. W efekcie wchłanianie cholesterolu spada mniej więcej o połowę. Wątroba dostaje mniej cholesterolu z jelita, więc zwiększa liczbę receptorów LDL na swojej powierzchni i wyłapuje więcej cholesterolu LDL z krwi. Ezetymib został zarejestrowany w 2002 roku i od tego czasu jest jednym z podstawowych leków drugiego rzutu w leczeniu hipercholesterolemii.

Jak ezetymib działa razem ze statyną?

Statyny i ezetymib uzupełniają się nawzajem. Gdy statyna hamuje produkcję cholesterolu w wątrobie, organizm próbuje to częściowo wyrównać, zwiększając jego wchłanianie z jelita. Ezetymib blokuje tę drogę, więc połączenie obu leków obniża LDL znacznie skuteczniej niż każdy z nich osobno.

Samodzielnie ezetymib obniża cholesterol LDL zwykle o około 15-20%. Dodany do statyny daje dalszy spadek o około 20-25%, co odpowiada mniej więcej efektowi kilkukrotnego zwiększenia dawki samej statyny, ale bez nasilenia jej działań niepożądanych. Dlatego w Polsce bardzo popularne są tabletki złożone zawierające ezetymib i rosuwastatynę lub atorwastatynę.

Jakie efekty daje ezetymib w badaniach klinicznych?

Najważniejszym badaniem jest IMPROVE-IT, opublikowane w 2015 roku w „New England Journal of Medicine”. Ponad 18 tysięcy pacjentów po ostrym zespole wieńcowym przyjmowało simwastatynę z ezetymibem lub samą simwastatynę i było obserwowanych średnio przez około 6 lat. W grupie z ezetymibem LDL było niższe, a ryzyko złożonego punktu końcowego, obejmującego m.in. zawał, udar i zgon sercowo-naczyniowy, spadło o około 6% w ujęciu względnym.

Wynik IMPROVE-IT był ważny także dla nauki. Pokazał, że obniżenie LDL lekiem działającym poza szlakiem statyn również zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe, co potwierdziło, że to sam poziom LDL, a nie wyłącznie dodatkowe działania statyn, odpowiada za korzyści z leczenia. Obecne wytyczne, w tym europejskie, zalecają dodanie ezetymibu, gdy statyna w maksymalnej tolerowanej dawce nie pozwala osiągnąć docelowego LDL.

Docelowe wartości zależą od całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego. Według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego u osób z bardzo dużym ryzykiem, np. po zawale, LDL powinno być niższe niż 55 mg/dl, a u osób z dużym ryzykiem niższe niż 70 mg/dl. Przy takich celach sama statyna często nie wystarcza, a ezetymib jest pierwszym lekiem, który się do niej dodaje. Dopiero gdy i to nie pomaga, sięga się po droższe leki, takie jak inhibitory PCSK9, inklisiran czy kwas bempediowy.

Skutki uboczne ezetymibu i przeciwwskazania

Ezetymib należy do najlepiej tolerowanych leków kardiologicznych. Działa głównie w jelicie i w niewielkim stopniu przenika do krążenia, a w badaniach odsetek działań niepożądanych był zbliżony do placebo. Najczęściej zgłaszane dolegliwości to:

• bóle brzucha, wzdęcia, biegunka lub zaparcia,

• uczucie zmęczenia i bóle głowy,

• bóle mięśni, zwykle łagodne i rzadsze niż przy statynach,

• wzrost enzymów wątrobowych, opisywany głównie przy łączeniu ze statyną,

• rzadko reakcje alergiczne, wysypka lub obrzęk.

Ezetymibu nie stosuje się u osób z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Ostrożność jest też potrzebna przy jednoczesnym przyjmowaniu cyklosporyny i fibratów, a u kobiet w ciąży i karmiących piersią lek nie powinien być stosowany w połączeniu ze statyną. Żywice wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, zmniejszają wchłanianie ezetymibu, dlatego przyjmuje się je w odstępie kilku godzin.

Ezetymib w kulturystyce: sterydy anaboliczne a cholesterol

Sterydy anaboliczne należą do substancji najsilniej pogarszających profil lipidowy. U osób je stosujących cholesterol HDL potrafi spaść o kilkadziesiąt procent, a w skrajnych przypadkach do wartości bliskich zera, przy jednoczesnym wzroście LDL. Najmocniej działają sterydy doustne 17-alfa-metylowane, takie jak stanozolol czy oksandrolon, ale zmiany obserwuje się także przy postaciach w iniekcji. Głównym mechanizmem jest zwiększenie aktywności lipazy wątrobowej, enzymu rozkładającego HDL.

Takie zmiany w połączeniu ze wzrostem ciśnienia, hematokrytu i przerostem lewej komory serca tłumaczą, dlaczego kulturyści stosujący sterydy przez lata mają wyraźnie większe ryzyko miażdżycy i zawałów w młodym wieku. Ezetymib pojawia się w tym kontekście jako lek, który ma „ratować cholesterol” na cyklu.

Ciekawym wyjątkiem jest lipoproteina(a), niezależny czynnik ryzyka miażdżycy uwarunkowany głównie genetycznie. Androgeny w ponadfizjologicznych dawkach zwykle ją obniżają, ale ten efekt nie równoważy spadku HDL i wzrostu LDL. Wynik lipoproteiny(a) oznaczony w trakcie cyklu nie mówi więc nic o jej rzeczywistym poziomie, dlatego lepiej oznaczać ją poza okresem stosowania sterydów.

Czy ezetymib chroni przed skutkami sterydów dla serca?

Ezetymib obniża LDL, ale praktycznie nie podnosi HDL, a to właśnie spadek HDL jest najbardziej charakterystyczną zmianą przy sterydach. Lek nie wpływa też na ciśnienie, hematokryt ani bezpośrednie działanie androgenów na mięsień sercowy. W najlepszym razie łagodzi jeden z kilku czynników ryzyka, a nie neutralizuje ich wszystkich.

Nie ma badań, które oceniałyby ezetymib u osób stosujących sterydy anaboliczne. Zalecenia kardiologiczne opierają się na danych od pacjentów z hipercholesterolemią, a nie od młodych mężczyzn przyjmujących ponadfizjologiczne dawki androgenów. Wyniki lipidogramu po zakończeniu cyklu zwykle wracają do wartości wyjściowych w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy, ale zmiany w naczyniach narastające przez lata mogą się już nie cofnąć.

Ezetymib bywa wybierany zamiast statyn z jeszcze jednego powodu. Statyny mogą powodować bóle mięśni i podnosić kinazę kreatynową (CK), a ta i tak rośnie po intensywnym treningu. U osób trenujących siłowo trudno wtedy odróżnić efekt treningu od działania leku. Ezetymib rzadko powoduje dolegliwości mięśniowe, choć przy łączeniu ze statyną ryzyko to zależy głównie od statyny.

Ezetymib w Polsce: dostępność, badania i kiedy do lekarza

Ezetymib jest w Polsce lekiem na receptę, w wielu wskazaniach refundowanym, dostępnym samodzielnie i w tabletkach złożonych ze statynami. Nie znajduje się na liście substancji zakazanych WADA, bo nie poprawia wyników sportowych. O jego włączeniu decyduje lekarz na podstawie lipidogramu, całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego i docelowego poziomu LDL.

Dla osób stosujących sterydy anaboliczne lub planujących ich stosowanie najważniejsza jest regularna kontrola. Lipidogram, ciśnienie tętnicze, morfologia z hematokrytem, enzymy wątrobowe i badanie echokardiograficzne serca pozwalają ocenić rzeczywiste obciążenie organizmu. W pierwszej kolejności liczy się też to, na co ezetymib nie ma wpływu: dieta bogata w błonnik i nienasycone tłuszcze, regularny wysiłek tlenowy, rezygnacja z palenia i ograniczenie czasu stosowania substancji, które zaburzają gospodarkę lipidową.

Ezetymib to skuteczny, bezpieczny i dobrze przebadany lek obniżający LDL, szczególnie wartościowy w połączeniu ze statyną. Nie jest jednak tarczą chroniącą serce przed skutkami sterydów anabolicznych, bo nie odwraca spadku HDL ani innych zmian, które sterydy wywołują w układzie krążenia.